Χρήσεις πεπτιδίων φαρμάκων
Τα πεπτίδια είναι βιοδραστικές ουσίες που εμπλέκονται σε διάφορες κυτταρικές λειτουργίες εντός των οργανισμών. Δεδομένου ότι οι βιοχημικοί συνθέτουν πεπτίδια τεχνητά πριν από 40 χρόνια, η ταχεία ανάπτυξη των τεχνολογιών της μοριακής βιολογίας και της βιοχημείας οδήγησε σε αξιοσημείωτη και εποχιακή πρόοδο στην έρευνα πεπτιδίων. Έχει ανακαλυφθεί ότι υπάρχουν δεκάδες χιλιάδες πεπτίδια σε οργανισμούς και όλα τα κύτταρα μπορούν να συνθέσουν πεπτίδια. Σχεδόν όλα τα κύτταρα ρυθμίζονται από πεπτίδια, που περιλαμβάνουν ορμόνες, νεύρα, κυτταρική ανάπτυξη και αναπαραγωγή. Στο προβλέψιμο μέλλον, η ανθρώπινη έρευνα και η εφαρμογή πεπτιδίων θα εισέλθουν σε μια ένδοξη περίοδο, καθιστώντας αυτόν τον αιώνα έναν κόσμο πεπτιδίων. Επί του παρόντος, η εφαρμογή πεπτιδίων επικεντρώνεται κυρίως σε πεπτιδικά φάρμακα, πεπτιδικούς φορείς φαρμάκων, υλικά μηχανικής ιστών και πεπτιδικά διατροφικά τρόφιμα.
1.anti-amumor πεπτίδια: Η εμφάνιση όγκων είναι το αποτέλεσμα διαφόρων παραγόντων, που τελικά περιλαμβάνει τη ρύθμιση της έκφρασης ογκογονιδίων. Οι διαφορετικοί όγκοι απαιτούν διαφορετικούς ρυθμιστικούς παράγοντες όπως τα ένζυμα κατά τη διάρκεια του σχηματισμού τους. Επιλέγοντας συγκεκριμένα μικρά πεπτίδια να δράσουν στους ρυθμιστικούς παράγοντες που απαιτούνται για τον σχηματισμό όγκου και να εμποδίσουν τις ενεργές θέσεις τους, μπορεί να αποφευχθεί η εμφάνιση όγκου. Πολλά γονίδια που σχετίζονται με όγκο και ρυθμιστικοί παράγοντες έχουν ανακαλυφθεί και τα πεπτίδια διαλογής που δεσμεύονται ειδικά με αυτούς τους στόχους έχουν γίνει ένα νέο hotspot στην αναζήτηση αντικαρκινικών φαρμάκων. Για παράδειγμα, οι Αμερικανοί ερευνητές ανακάλυψαν ένα μικρό πεπτίδιο (6 αμινοξέα) που μπορεί να αναστέλλει σημαντικά την ανάπτυξη του αδενοκαρκίνωμα στο σώμα, συμπεριλαμβανομένου του πνευμονικού, του στομάχου και του αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου, ανοίγοντας ένα νέο μονοπάτι για τη θεραπεία αυτών των εξαιρετικά θανατηφόρων κακοήθων όγκων. Οι Ελβετοί επιστήμονες ανακάλυψαν ένα άλλο μικρό πεπτίδιο (8 αμινοξέα) που μπορούν να εισέλθουν σε κύτταρα όγκου, να ενεργοποιήσουν το γονίδιο αντι-καρκινικού γονιδίου ρ53 και να προκαλέσουν απόπτωση των κυττάρων όγκου.
2. Αντιπροσανατολικά πεπτίδια: Οι ιογενείς λοιμώξεις γενικά περνούν από πολλαπλά στάδια, συμπεριλαμβανομένης της προσρόφησης (κύτταρα ξενιστών), της διείσδυσης, της μη επικαλυμμένης, της αντιγραφής του νουκλεϊκού οξέος, της μεταγραφής και της μετάφρασης και της συσκευασίας. Η παρεμπόδιση οποιασδήποτε από αυτές τις διαδικασίες μπορεί να αποτρέψει την αντιγραφή του ιού. Τα πιο αποτελεσματικά αντιιικά φάρμακα θα πρέπει να δρουν στα στάδια της αντιγραφής του ιικού και του νουκλεϊκού οξέος. Επομένως, η διαλογή για τα αντιικά φάρμακα επικεντρώνεται κυρίως σε αυτά τα δύο στάδια. Οι ιοί προσροφούν σε κύτταρα με δέσμευση σε συγκεκριμένους υποδοχείς σε κύτταρα ξενιστή και βασίζονται στις δικές τους ειδικές πρωτεάσες για την επεξεργασία πρωτεϊνών και την αντιγραφή νουκλεϊκού οξέος. Έτσι, τα πεπτίδια που δεσμεύονται με υποδοχείς κυττάρων ξενιστή ή δραστικές θέσεις ιογενούς πρωτεάσης μπορούν να εξεταστούν από πεπτιδικές βιβλιοθήκες για αντιιική αγωγή, η οποία θα γίνει η μεγαλύτερη αγορά για την αντικατάσταση των αντιβιοτικών φαρμάκων.
3. Φάρμακα που κατευθύνονται από πεπτιδικά: Πολλές τοξίνες (όπως η εξωτοξίνη Pseudomonas aeruginosa) και οι κυτοκίνες (όπως η σειρά ιντερλευκίνης) έχουν ισχυρή τοξικότητα των κυττάρων όγκου, αλλά μπορούν επίσης να βλάψουν τα φυσιολογικά κύτταρα όταν χρησιμοποιούνται μακροπρόθεσμες ή μεγάλες ποσότητες. Με τη συγχώνευση των πεπτιδίων που δεσμεύονται ειδικά σε κύτταρα όγκου με αυτούς τους ενεργούς παράγοντες, αυτοί οι δραστικοί παράγοντες μπορούν να συγκεντρωθούν ειδικά στην περιοχή του όγκου, μειώνοντας σημαντικά τη συγκέντρωση χρήσης και τις παρενέργειες των τοξινών και των κυτοκινών. Για παράδειγμα, πολλά κύτταρα όγκου έχουν υποδοχείς επιδερμικού αυξητικού παράγοντα στην επιφάνεια τους, οι οποίοι είναι δεκάδες σε εκατοντάδες φορές πιο πολυάριθμες από ό, τι σε φυσιολογικά κύτταρα. Με τη συγχώνευση των τοξινών ή των κυτοκινών αντι-όγκου με επιδερμικό αυξητικό παράγοντα, αυτοί οι δραστικοί παράγοντες μπορούν να συγκεντρωθούν ειδικά σε κύτταρα όγκου. Αρκετές εταιρείες έχουν εκφράσει επιτυχώς τη σύντηξη του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα και της εξωτοξίνης Pseudomonas aeruginosa. Παρομοίως, μικρά πεπτίδια που συνδέονται ειδικά με αντιγόνα όγκου που διαλύονται από πεπτιδικές βιβλιοθήκες μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για κατευθυνόμενα φάρμακα. Λόγω του μικρού μοριακού τους βάρους, είναι πιο κατάλληλα για κατευθυνόμενα φάρμακα από τα μονοκλωνικά αντισώματα ποντικού.
4. Μιμητικά πεπτίδια κυτοκίνης: Χρησιμοποιώντας γνωστούς υποδοχείς κυτοκίνης για την οθόνη μιμητικών πεπτιδίων κυτοκίνης από πεπτιδικές βιβλιοθήκες έχει γίνει ένα ερευνητικό hotspot τα τελευταία χρόνια. Διεθνώς, μιμητικά πεπτίδια για ανθρώπινη ερυθροποιητίνη, ανθρώπινη θρομβοποιητική, ανθρώπινη αυξητική ορμόνη, παράγοντα ανάπτυξης του ανθρώπινου νεύρου και ιντερλευκίνη-1. Αυτά τα μιμητικά πεπτίδια έχουν διαφορετικές αλληλουχίες αμινοξέων από τις αντίστοιχες κυτοκίνες τους αλλά διαθέτουν δραστικότητα κυτοκίνης και έχουν το πλεονέκτημα ενός μικρότερου μοριακού βάρους. Αυτά τα μιμητικά πεπτίδια κυτοκίνης βρίσκονται επί του παρόντος σε προκλινικά ή κλινικά ερευνητικά στάδια.
5. Αντιμικροβιακά ενεργά πεπτίδια: Όταν τα έντομα διεγείρονται από εξωτερικούς περιβαλλοντικούς παράγοντες, παράγουν μεγάλο αριθμό κατιονικών πεπτιδίων με αντιμικροβιακή δράση. Πάνω από εκατό αντιμικροβιακά πεπτίδια έχουν διαλογιστεί και τα πειράματα in vitro και in vivo επιβεβαίωσαν ότι πολλά αντιμικροβιακά πεπτίδια όχι μόνο έχουν ισχυρές βακτηριοκτόνες ικανότητες αλλά μπορούν επίσης να σκοτώσουν κύτταρα όγκου. Για παράδειγμα, το αντιμικροβιακό πεπτίδιο D που διαμορφώνεται από μεταξοσκώληκες δείχνει μεγάλες προοπτικές εφαρμογής και μπορεί να παραχθεί χρησιμοποιώντας τεχνολογία γενετικής μηχανικής. Το δηλητήριο φιδιού περιέχει επίσης διάφορα ενεργά πεπτίδια. Ένα μικρό πεπτίδιο με 13 αμινοξέα (inkaialakkll) που απομονώνεται από το δηλητήριο φιδιού έχει ισχυρές βακτηριοκτόνες ικανότητες έναντι τόσο των G+ όσο και των G-βακτηρίων.
6. Πεπτίδια για καρδιαγγειακές παθήσεις: Πολλά παραδοσιακά κινεζικά φάρμακα έχουν αποτελέσματα όπως η μείωση της αρτηριακής πίεσης, η μείωση της χοληστερόλης και η πρόληψη της θρόμβωσης. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν όχι μόνο ως φάρμακα αλλά και ως τρόφιμα για την υγεία. Ωστόσο, τα δραστικά συστατικά σε αυτά τα φάρμακα συχνά δεν είναι καλά καθορισμένα, περιορίζοντας τη χρήση τους. Πολλά αποτελεσματικά συστατικά έχουν ταυτοποιηθεί ως μικρά πεπτίδια. Για παράδειγμα, οι Κινέζοι επιστήμονες έχουν επεξεργαστεί και απομονωμένα ενεργά πεπτίδια από σόγια που μπορούν να απορροφηθούν άμεσα μέσω του λεπτού εντέρου, εμποδίζοντας τη θρόμβωση, την υπέρταση και την υπερλιπιδαιμία, καθώς και την καθυστέρηση της γήρανσης και την ενίσχυση της αντίστασης του όγκου του σώματος. Μικρά πεπτίδια για καρδιαγγειακές παθήσεις έχουν επίσης απομονωθεί από φυτά όπως ginseng, φύλλα τσαγιού και φύλλα ginkgo.
7. Άλλα φαρμακευτικά πεπτίδια: Εκτός από τη σημαντική πρόοδο που σημειώθηκε στις παραπάνω περιοχές, τα μικρά πεπτιδικά φάρμακα έχουν επίσης επιτύχει κάποιες εξελίξεις σε άλλους τομείς. Για παράδειγμα, οι Steinberg et αϊ. ανακάλυψε ένα συνθετικό πεπτίδιο (TP508) που μπορεί να προωθήσει την αναγέννηση των αιμοφόρων αγγείων σε πληγές και να επιταχύνει την επούλωση των βαθιών τραυμάτων του δέρματος. Pfister et αϊ. βρήκε ένα μικρό πεπτίδιο (RTR) 4 που μπορεί να αποτρέψει την διείσδυση φλεγμονωδών κυττάρων στον κερατοειδή μετά από βλάβη αλκαλίων και να αναστέλλει τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Carron et αϊ. επιβεβαίωσε ότι δύο συνθετικά πεπτίδια που εξέτασαν μπορούν να αναστέλλουν την απορρόφηση οστεοκλαστών του οστού.
8. Διαγνωστικά πεπτίδια: Η κύρια χρήση πεπτιδίων σε διαγνωστικά αντιδραστήρια είναι ως αντιγόνα για την ανίχνευση αντισωμάτων κατά των ιών, των κυττάρων, του μυκοπλισμού, των σπειροχέτρων και άλλων μικροοργανισμών, καθώς και των παρασίτων όπως το κυστατικό και τα τρυπανοσώματα. Τα πεπτιδικά αντιγόνα έχουν ισχυρότερη ειδικότητα από τα φυσικά αντιγόνα μικροβιακών ή παρασίτων πρωτεΐνης και είναι ευκολότερο να προετοιμαστούν. Ως εκ τούτου, τα διαγνωστικά αντιδραστήρια που συναρμολογούνται με πεπτιδικά αντιγόνα έχουν χαμηλά ποσοστά ψευδών αρνητικών και αντιδράσεις υποβάθρου, καθιστώντας τα κατάλληλα για κλινική εφαρμογή. Επί του παρόντος, τα αντιδραστήρια ανίχνευσης αντισωμάτων που συναρμολογούνται με πεπτιδικά αντιγόνα περιλαμβάνουν εκείνα για τους ιούς της ηπατίτιδας Α, Β, C και G, του HIV, του ανθρώπινου κυτταρομεγαλοϊού, του ιού του απλού έρπητα, του ιού ερυθράς, των σπιροϊσέων, των κυστατικών, των τρυπανοσωμάτων, της νόσου και της ριθομεγαλοειδούς. Τα περισσότερα από τα πεπτιδικά αντιγόνα που χρησιμοποιούνται υποβάλλονται σε διαλογή από τις φυσικές πρωτεΐνες των αντίστοιχων παθογόνων, ενώ ορισμένοι είναι πρόσφατα επιλεγμένα μικρά πεπτίδια από πεπτιδικές βιβλιοθήκες.
9. Πεπτίδια εμβόλια: Όπως τα εμβόλια νουκλεϊνικού οξέος, τα εμβόλια πεπτιδίων είναι επί του παρόντος ένας από τους σημαντικότερους ερευνητικούς τομείς στην ανάπτυξη εμβολίων. Έχουν διεξαχθεί εκτεταμένες έρευνες σε εμβόλια πεπτιδίων ιογενών πεπτιδίων. Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν ιδανικά εμβόλια για δύο μεγάλες ιογενείς ασθένειες που αποτελούν σημαντικές απειλές για τον άνθρωπο: AIDS και ηπατίτιδα Γ. Τα αποτελέσματα της έρευνας των εμβολίων νουκλεϊκού οξέος και των πεπτιδίων εμβολίων είναι ενθαρρυντικά. Το 1999, το NIH στις Ηνωμένες Πολιτείες ανακοίνωσε δύο εμβόλια πεπτιδίου HIV-1. Οι κλινικές δοκιμές για τον άνθρωπο έδειξαν ότι αυτά τα δύο πεπτίδια θα μπορούσαν να διεγείρουν το σώμα για να παράγουν συγκεκριμένα αντισώματα και ειδική κυτταρική ανοσία με καλή ασφάλεια. Το Πανεπιστήμιο Tsinghua στην Κίνα επιβεβαίωσε επίσης ότι ένα τμήμα ενός πεπτιδίου στην πρωτεΐνη μεμβράνης HIV-I έχει ισχυρή ανοσογονικότητα. Τα εμβόλια πεπτιδίων του ιού της ηπατίτιδας C παρουσιάζουν επίσης υποσχόμενες αναπτυξιακές προοπτικές. Οι ξένοι ερευνητές έχουν διατυπώσει ένα πεπτίδιο από την εξωτερική μεμβράνη πρωτεΐνη Ε2 του ιού της ηπατίτιδας C (HCV) που μπορεί να διεγείρει το σώμα για να παράγει προστατευτικά αντισώματα. Η έρευνα σε εμβόλια πεπτιδίων για άλλους ιούς (όπως η ηπατίτιδα Α, η ιλαρά, ο ιός Sindbis κ.λπ.), καθώς και τα εμβόλια αντι-όγκου και αντισυλληπτικών πεπτιδίων, έχουν επίσης σημειώσει σημαντική πρόοδο. Για παράδειγμα, ο Αμερικανός μελετητής NAZ και άλλοι εξέτασαν ένα πεπτίδιο 12 αμινοξέων από μια βιβλιοθήκη πεπτιδίου φάγου που μπορεί να δεσμεύσει ειδικά τα ανθρώπινα αυγά, εμποδίζοντας τη δέσμευση σπέρματος και αυγών, τα οποία μπορούν να χρησιμοποιηθούν για αντισυλληπτικά εμβόλια.
10.Peptide Drug Farriers: Τα πεπτίδια μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως φορείς φαρμάκων, είτε ως τροποποιητές των φορέων φαρμάκων είτε ως κύρια συστατικά των φορέων φαρμάκων. Για παράδειγμα, [AW και άλλοι σχεδίασαν πεπτιδικά τμήματα που συνδέονται με σημεία διάσπασης πρωτεάσης που αυτο-συναρμολογούνται σε κατάλληλους διαλύτες για να ενσωματώνουν φάρμακα σε μικροσφαίρες. Κατά την αντιμετώπιση των πρωτεασών -στόχων, τα σημεία διάσπασης σπάζουν, επιτυγχάνοντας στοχοθετημένη απελευθέρωση φαρμάκου. Το Peng Shiqi και άλλοι τροποποίησαν τα λιποσώματα με το τετραπεπτιδικό αργινίνη-γλυκίνη-ασπαρτικό οξύ-σερίνη (arg-gly-Asp-Ser, RGDs) για να χρησιμοποιηθούν ως φορείς φαρμάκων για στοχευμένη θρομβόλυση. Χρησιμοποιώντας το πεπτίδιο των αιμοπεταλίων του υποδοχέα υποδοχέα (FG) του υποδοχέα (FG), το ενσώμαζαν με ένα ομοιοπολικό δεσμό που είναι ευαίσθητο σε όξινο όξινο ομοιοπολικό δεσμό. Αυτό μπορεί να βιοαποικοδομήσει σε ενδογενείς ουσίες όπως το Glu στη φύση ή το ανθρώπινο σώμα, μειώνοντας τη συσσώρευση και τις τοξικές παρενέργειες.
11. Μηχανικά υλικά: Ορισμένα μη βιιοδραστικά πεπτίδια υψηλού μοριακού βάρους, όπως το πολυασπαρτικό οξύ, η πολυλυσίνη και το πολυγλουταμικό οξύ, έχουν πλεονεκτήματα όπως η καλή βιοσυμβατότητα, ο ρυθμιζόμενος ρυθμός βιοαποικοδόμησης, η τροποποίηση, η πλαστικότητα του σχεδιασμού και η δομική ελεγχόμενη. Αυτά έχουν γίνει σταδιακά ένας νέος τύπος υλικού με εξαιρετικές προοπτικές εφαρμογής στην μηχανική ιστών. Ο Langer και άλλοι παρασκευάστηκαν πολυ (γαλακτική οξύ -λυσίνη) και εμβολιασμένα πεπτίδια RGD πάνω στο -ΝΗ2 λυσίνης στο πολυμερές, βελτιώνοντας αποτελεσματικά την ικανότητα προσκόλλησης κυττάρων της επιφάνειας πολυμερούς. Αυτό ξεπερνά την έλλειψη ενεργών ομάδων στην κύρια αλυσίδα, με αποτέλεσμα τα υλικά ικριωμάτων μηχανικών ιστών που διευκολύνουν την αναγνώριση των κυττάρων και υποστηρίζουν την ανάπτυξη των κυττάρων.
12.Peptide Διατροφικά τρόφιμα: Τα ενεργά πεπτιδικά τρόφιμα, ως νέος τύπος προσθέτου υγιεινής τροφής ή τροφίμων, έχουν μοναδικά χαρακτηριστικά και λειτουργίες. Έχουν επίσης πολλά πλεονεκτήματα στη διατροφή και έχουν ευρείες προοπτικές εφαρμογής στη βιομηχανία τροφίμων.
